AREDIA

 Inibidor da reabsorção óssea/Agente anti-osteolítico

Forma Farmacêutica e Apresentações da Aredia

Injetável para infusão intravenosa. Frasco-ampola (liofilizado): 15 mg: caixas com 4 frascos-ampolas; 30 mg: caixas com 2 frascos-ampolas; 60 mg: caixas com 1 frasco-ampola; 90 mg: caixas com 1 frasco-ampola. O liofilizado de 15 mg deve ser reconstituído com 5 ml de água para injeção e o de 30, 60 e 90 mg com 10 ml de água para injeção. As soluções reconstituídas são para infusão intravenosa após diluição. USO ADULTO

Composição da Aredia

Cada frasco-ampola contém 15, 30, 60 ou 90 mg de pamidronato dissódico liofilizado; excipiente (manitol, ácido fosfórico) q.s.p. 1 frasco-ampola. Cada ampola de diluente contém 5 ou 10 ml de água estéril para injeção.

Informações ao Paciente da Aredia

Os frascos-ampolas devem ser protegidos do calor (conservar abaixo de 30°C).  AREDIA reconstituído com água para injetáveis é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do liofilizado com um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto, quando armazenado à temperatura ambiente. Descartar a porção não utilizada do produto.O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilizar o produto após a data de validade.
Informe a seu médico se estiver grávida, amamentando ou se ocorrer gravidez durante o tratamento.
Siga corretamente as instruções do médico quanto ao uso do produto. O tratamento não deve ser interrompido nem modificado sem o conhecimento do médico.
É importante que o médico reavalie regularmente os resultados do tratamento. As reações adversas de AREDIA são geralmente leves e transitórias. A reação adversa mais comum é o aumento da temperatura (um aumento na temperatura corporal maior que 1°C, que pode durar 2 dias). O aumento da temperatura geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. Podem ocorrer reações adversas tais como: sintomas semelhantes aos da gripe, acompanhados muitas vezes de mal-estar, tremores (calafrios), cansaço e vermelhidão da pele, hipocalcemia, hipofosfatemia. Caso ocorra qualquer reação desagradável durante o tratamento, avise a seu médico; ele lhe dará a orientação adequada.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Se estiver tomando qualquer outro medicamento avise a seu médico.
Contra-indicações : Alergia ao produto ou a outros bifosfonatos.
Precauções : Se for portador de qualquer outra doença, avise a seu médico. Não há até o momento experiência clínica com o uso de AREDIA em crianças.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Informações Técnicas da Aredia

Farmacodinâmica da Aredia

O pamidronato dissódico, substância ativa de AREDIA, é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais  in vitro . A inibição da reabsorção óssea osteoclástica  in vivo  pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco ao mineral ósseo (matriz óssea).
O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo e sua subseqüente transformação em osteoclastos maduros com atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti-reabsorção local e direto do bifosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante  in vitro  e  in vivo .
Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor, quando administrado antes ou no momento da inoculação ou do transplante com células tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de AREDIA na hipercalcemia induzida por tumor são caracterizadas por  diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina.
A hipercalcemia pode conduzir a depleção do líquido extracelular e a redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, AREDIA melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina na maioria dos pacientes.
Estudos clínicos em pacientes com metástases ósseas predominantemente líticas ou mieloma múltiplo demonstraram que AREDIA previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação com tratamento anticâncer padrão, AREDIA leva ao retardo na progressão das metástases ósseas. Adicionalmente, metástases ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose.
A doença óssea de Paget, que é caracterizada por áreas localizadas de reabsorção óssea aumentada e remodelação óssea com alteração qualitativa na formação, tem boa resposta ao tratamento com AREDIA. A remissão clínica e bioquímica da doença foi demonstrada por cintilografia óssea, redução na hidroxiprolina urinária e fosfatase alcalina sérica e por melhoria sintomática.

Farmacocinética da Aredia

Características gerais  - O pamidronato dissódico apresenta forte afinidade por tecidos calcificados, não tendo sido observada a eliminação total do pamidronato do organismo durante o período em que foram realizados os estudos experimentais. Os tecidos calcificados são, portanto, considerados como os locais de "eliminação aparente".
Absorção - O pamidronato dissódico é administrado por infusão endovenosa. Por definição, a absorção é completa ao final da infusão.
Distribuição  - As concentrações plasmáticas de pamidronato elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma é de cerca de 48 minutos. As concentrações aparentes no  steady-state  são portanto atingidas com infusões de mais de 2 a 3 horas de duração. Os picos de concentrações plasmáticas de pamidronato dissódico de cerca de 10 nmol/ml são atingidos após infusão endovenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.
Em animais e no homem, uma porcentagem semelhante da dose é retida no organismo após cada administração de pamidronato dissódico. Assim, o acúmulo de pamidronato no osso não é limitado pela sua capacidade, sendo dependente somente da dose cumulativa total administrada.
A porcentagem de pamidronato circulante ligado a proteínas plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.
Eliminação  - O pamidronato dissódico não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão endovenosa, cerca de 20% a 55% da dose são recuperados na urina em 72 horas como pamidronato inalterado. Durante os períodos de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo. A porcentagem da dose retida no organismo independe das doses administradas (intervalos de 15 a 180 mg) e das velocidades de infusão (intervalo de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do pamidronato na urina é biexponencial, com meia-vida aparente de cerca de 1 hora e 36 minutos e 27 horas. O  clearance  plasmático aparente total é de cerca de 54 ml/min. Há uma tendência para o  clearance  renal de pamidronato se correlacionar ao  clearance  de creatinina.
Características em pacientes  - O  clearance  hepático e metabólico do pamidronato não é significativo. Não é de se esperar, portanto, que distúrbios da função hepática influenciem a farmacocinética de AREDIA. Assim, AREDIA apresenta pequeno potencial para interações com outros fármacos, tanto no nível metabólico como no nível de ligação protéica.
A  AUC  (área sobre a curva) plasmática média é aproximadamente dobrada em pacientes com insuficiência renal grave ( clearance  de creatinina < 30 ml/min). A taxa de excreção urinária se reduz com a redução do   clearance  de creatinina, embora a quantidade total excretada na urina não seja muito influenciada pela função renal. A retenção do pamidronato dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal, não se fazendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de dose recomendados.

Dados de Segurança Pré-Clínica da Aredia

A toxicidade do pamidronato dissódico é caracterizada por efeito direto (citotóxico) em órgãos com alto suprimento de sangue, particularmente os rins após exposição endovenosa. O composto não é mutagênico e não parece ter potencial carcinogênico.

Indicações da Aredia

Tratamento de condições associadas  ao aumento da atividade osteoclástica:
·     Metástases ósseas predominantemente líticas;
·     Hipercalcemia induzida por tumor;
 ·    Doença de Paget

Contra-Indicações da Aredia

Hipersensibilidade conhecida a AREDIA ou a outros bifosfonatos.

Advertências da Aredia

AREDIA não deve ser administrado em "bólus", deve sempre ser diluído e administrado por infusão intravenosa lenta (vide "Posologia e método de administração").
AREDIA não deve ser administrado com outros bifosfonatos, pois seus efeitos combinados não foram investigados.

Precauções da Aredia

Eletrólitos séricos, cálcio e fosfato devem ser monitorizados, após o início da terapia com AREDIA. Pacientes que tenham passado por cirurgia da tireóide podem ser particularmente susceptíveis ao desenvolvimento de hipocalcemia causada por hipoparatireoidismo relativo.Pacientes que recebam infusões freqüentes de AREDIA por período de tempo prolongado, especialmente aqueles com doença renal prévia ou predisposição à insuficiência renal (ex.: pacientes com mieloma múltiplo e/ou hipercalcemia induzida por tumor), devem ter avaliações periódicas dos parâmetros laboratoriais e clínicos-padrões da função renal, visto que foi relatada deterioração da função renal (inclusive insuficiência renal), após tratamento de longo prazo com AREDIA em pacientes com mieloma múltiplo. Entretanto, a progressão da doença de base e/ou as complicações concomitantes estiveram também presentes e, portanto, não está comprovada a relação causal com AREDIA.
Em pacientes com doença cardíaca, especialmente nos idosos, uma sobrecarga salina adicional pode precipitar insuficiência cardíaca (insuficiência ventricular esquerda ou insuficiência cardíaca congestiva). A febre (sintomas similares à gripe) pode também contribuir para essa deterioração.
Os pacientes com doença óssea de Paget, com risco de deficiência de cálcio ou de vitamina D, devem receber suplemento oral adicional de cálcio e vitamina D, de modo a minimizar o risco de hipocalcemia.

Efeitos Sobre a Habilidade de Dirigir Veículos e/ou Operar Máquinas da Aredia

Os pacientes devem ser alertados de que, em casos raros, pode ocorrer sonolência e/ou tontura após a infusão de AREDIA e, nesses casos, eles não devem dirigir veículos, operar máquinas potencialmente perigosas ou exercer atividades que possam se tornar perigosas pela redução do estado de alerta.

Gravidez e Lactação da Aredia

Em experimentos com animais, o pamidronato dissódico não apresentou potencial teratogênico nem afetou o desempenho reprodutivo geral ou a fertilidade. Em ratas, o parto prolongado e a reduzida taxa de sobrevivência dos filhotes foram provavelmente causadas por decréscimo dos níveis séricos maternos de cálcio. Foi demonstrado, em ratas prenhes, que o pamidronato dissódico atravessa a barreira placentária, acumulando-se nos ossos do feto de maneira similar à observada em animais adultos.Não há experiência clínica para dar suporte à utilização de AREDIA em mulheres grávidas. Portanto, AREDIA não deve ser administrado durante a gravidez, exceto em casos de hipercalcemia com risco de vida.
Um estudo em ratas lactantes demonstrou que o pamidronato dissódico passa ao leite materno. As mães em tratamento com AREDIA não devem, portanto, amamentar seus filhos.

Interações Medicamentosas da Aredia

AREDIA tem sido administrado concomitantemente com agentes anti-cancerígenos, utilizados comumente, sem apresentar interação.
AREDIA tem sido utilizado em combinação com calcitonina em pacientes com hipercalcemia grave, resultando em efeito sinérgico de queda mais rápida do cálcio sérico.

Incompatibilidades da Aredia

O pamidronato dissódico forma complexos com cátions bivalentes e não deve ser adicionado a soluções endovenosas que contenham cálcio.

Reações Adversas da Aredia

As reações adversas de AREDIA geralmente são leves e transitórias. As reações adversas mais comuns são hipocalcemia assintomática e febre (um aumento na temperatura corporal de 1C a 2C), que ocorrem tipicamente nas primeiras 48 horas após a infusão. A febre geralmente desaparece espontaneamente e não requer tratamento. A hipocalcemia sintomática é rara.
Estimativas de freqüência: freqüente > 10%, ocasional entre > 1% e 10%, rara  entre > 0,001% e 1%, casos isolados < 0,001%.
Organismo de modo geral
Freqüentes: febre e sintomas semelhantes aos da gripe, algumas vezes acompanhados de mal-estar, calafrios, fadiga e rubor.
Reações locais
Ocasionais: reações no local da infusão (dor, vermelhidão, edema, endurecimento, flebite e tromboflebite).
Sistema musculoesquelético
Ocasionais: dor óssea transitória, artralgia, mialgia e dor generalizada. Rara: cãibra muscular.
Trato gastrintestinal
Ocasionais: náuseas e vômitos. Raras: anorexia, dores abdominais, diarréia, constipação e dispepsia. Casos isolados: gastrite.
Sistema nervoso central (SNC )
Ocasionais: cefaléia. Raras: hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania, agitação, confusão, tontura, insônia, sonolência e letargia. Casos isolados: alucinações visuais e convulsão.
Sangue
Ocasionais: linfocitopenia. Raras: anemia e leucopenia. Casos isolados: trombocitopenia.
Sistema cardiovascular
Raras: hipotensão e hipertensão. Casos isolados: insuficiência ventricular esquerda (dispnéia, edema pulmonar), insuficiência cardíaca congestiva (edema) causada por sobrecarga hídrica.
Sistema renal
Casos isolados: hematúria, insuficiência renal aguda, deterioração de doença renal preexistente.
Pele
Raras:  rash  cutâneo e prurido.
Órgãos dos sentidos
Casos isolados: conjuntivite, uveíte (irite, iridociclite), esclerite, epiesclerite e xantopsia.
Outros
Casos isolados: reativação de herpes simples e herpes zóster .
Alterações bioquímicas
Freqüentes: hipocalcemia e hipofosfatemia. Ocasionais: hipomagnesemia. Raras: hiperpotassemia, hipopotassemia e hipernatremia. Casos isolados: testes de função hepática anormais, aumento na creatinina e na uréia sérica.
Muitas dessas reações adversas podem estar relacionadas à doença de base.

Posologia e Método de Administração da Aredia

Instruções para uso e manuseio  - O liofilizado nos frascos deve ser primeiramente dissolvido com água estéril para injeção, ou seja, 15 mg devem ser completamente dissolvidos com 5 ml de água, e as dosagens de 30, 60 e 90 mg com 10 ml de água. A água estéril para injeção é fornecida juntamente com os frascos de liofilizado. O pH da solução reconstituída é de 6,0 a 7,4. É importante que o pó (liofilizado) seja completamente dissolvido antes que a solução reconstituída seja retirada para diluição.AREDIA reconstituído com água para injetáveis é estável por até 24 horas, se mantido à temperatura de 8C. A solução de infusão preparada a partir da diluição do liofilizado com um dos diluentes recomendados deve ser utilizada em 24 horas, contadas a partir do início da diluição do produto,  quando armazenado à temperatura ambiente. Descartar a porção não utilizada do produto.
A solução reconstituída deve ser diluída em solução de infusão livre de cálcio (por exemplo cloreto de sódio a 0,9% ou glicose a 5%) antes da administração.
AREDIA nunca deve ser administrado em "bólus" (vide "Advertências"); após o preparo, deve ser infundida vagarosamente.
A taxa de infusão não deve exceder a 60 mg/h (1 mg/min) e a concentração de AREDIA na solução de infusão não deve exceder a 90 mg/250 ml. Uma dose de 90 mg deve normalmente ser administrada em infusão de 2 horas, em 250 ml de solução de infusão. Entretanto, em pacientes com mieloma múltiplo e em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor, recomenda-se não exceder    90 mg em 500 ml por 4 horas.
De modo a minimizar reações no local da infusão, a cânula deve ser inserida cuidadosamente em uma veia relativamente grande.

Adultos e Idosos da Aredia

Metástases ósseas predominantemente líticas
A dose recomendada de AREDIA para o tratamento de metástases ósseas predominantemente líticas é de 90 mg, administrados em infusão única a cada 4 semanas.
Em pacientes com metástases ósseas que recebem quimioterapia a intervalos de 3 semanas, AREDIA 90 mg pode também ser administrado a cada 3 semanas.
Hipercalcemia induzida por tumor
Recomenda-se que os pacientes sejam reidratados com solução salina normal, antes ou durante o tratamento.
A dose total de AREDIA a ser utilizada para um período de tratamento depende dos níveis iniciais de cálcio sérico do paciente. As condutas a seguir são derivadas de dados clínicos de valores de cálcio não corrigidos. Entretanto, doses dentro das variações fornecidas também são aplicáveis para valores de cálcio corrigidos por proteína sérica ou albumina em pacientes reidratados.

Cálcio sérico inicial        
nmol/litro              mg %
até 3,0              até  12,0    
3,0 - 3,5           12,0 - 14,0    
3,5 - 4,0           14,0 - 16,0    
> 4,0        

Dose total         
recomendada (mg)    
15 - 30    
30 - 60    
60 - 90    
90    

A dose total de AREDIA pode ser administrada tanto em infusão única como em infusões múltiplas, durante 2 a 4 dias consecutivos. A dose máxima para cada tratamento é de 90 mg, tanto para o tratamento inicial como para os tratamentos subseqüentes.
Uma diminuição significativa no cálcio sérico é geralmente observada em 24 a 48 horas após a administração de AREDIA, e a normalização é geralmente atingida dentro de 3 a 7 dias. Se a normocalcemia não for atingida dentro desse período, uma dose adicional pode ser administrada. A duração da resposta pode variar de paciente para paciente, e o tratamento pode ser repetido sempre que houver recorrência da hipercalcemia. A experiência clínica até o momento sugere que AREDIA pode se tornar menos efetivo à medida que o número de tratamentos aumenta.
Doença de Paget
A dose de AREDIA total recomendada para o curso de tratamento é de 180 a 210 mg. Isto pode ser obtido administrando-se 6 dose unitárias de 30 mg uma vez por semana (dose total 180 mg), ou administrando-se 3 doses unitárias de 60 mg a cada duas semanas. Se a dose unitária utilizada for de 60 mg, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose inicial de 30 mg (dose total 210 mg).
Insuficiência renal
Os estudos farmacocinéticos indicam não ser necessário o ajuste de dose em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal. Entretanto, até que se adquira maior experiência, recomenda-se a velocidade máxima de infusão de 20 mg/h em pacientes com insuficiência renal.
Crianças
Não há experiência clínica com AREDIA em crianças.

Cuidados Especiais de Armazenamento da Aredia

Os frascos devem ser protegidos do calor (armazenar abaixo de 30C).

Superdosagem da Aredia

Os pacientes que receberam doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorizados. Na ocorrência de hipocalcemia clinicamente significativa com parestesia, tetania e hipotensão, a reversão do quadro clínico poderá ser obtida por uma infusão de gluconato de cálcio.
"ATENÇÃO: ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO".
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA